Stereochemical considering in Planning Synthesis

Blog 7

Stereochemical considering in Planning Synthesis

 

Stereochemical consideration and eudismic ratio in chiral drug development

 Selama lima belas sampai dua puluh tahun terakhir, stereokimia mendapar perhatian terpenting dalam praktek farmasi. Sebagai hasil dari kemajuan dalam teknologi kimia yang terkait dengan sintesis, pemisahan, identifikasi dan analisis tunggal enantiomer hadir dalam senyawa rasemat, beberapa obat kiral disajikan sebagai enansiomer tunggal untuk persetujuan dari pihak berwenang. Sebaliknya untuk memperkenalkan senyawa rasemat, enansiomer tunggal selalu memiliki selektivitas yang lebih baik pada reseptor mengakibatkan tindakan terapi unggul dengan beban metabolik sedikit dan efek samping yang lebih sedikit. Enzim-enzim atau asam amino atau situs mengikat telah lama diakui menjadi stereoselektif yang dipertimbangkan dalam pengembangan obat kiral. Setiap enansiomer berinteraksi secara berbeda dengan reseptor, memunculkan respon berbeda dan potensi enansiomer tergantung pada rasio eudismic atau indeks eudismic atau indeks stereospesifik senyawa. Oleh karena itu rasio Eudismic juga merupakan alat penting dalam merancang obat kiral.

Oleh karena itu,enansiomer tunggal selalu memiliki keunggulan dibandingkan rasemat. Tubuh kita dapat mengenali hanya satu enansiomer yang pada hasilnya  menghasilkan efek terapeutik; lain mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan/tidak ada efek/efek racun. Minat dalam stereokimia obat telah dihasilkan dari kemajuan yang cukup besar dalam sintesis,analisis,pemisahan dan formulasi senyawa kiral, bersama-sama dengan peningkatan apresiasi terhadap potensi signifikan sifat biologis diferensial dari enansiomer dari obat kiral. Untuk beberapa terapi,formulasi enansiomer tunggal dapat memberikan selektivitas yang lebih besar untuk target biologisnya,meningkatkan indeks terapeutik dan farmakokinetik yang lebih baik daripada campuran enansiomer. Dalam beberapa kasus, baik campuran maupun formulasi tunggal enansiomer obat akan tersedia secara bersamaan.

Kompleks yang terbentuk antara reseptor dan dua enansiomer adalah diastereomer,bukan enansiomer-enansiomer dan sebagai akibatnya mereka memiliki energi dan sifat kimia yang berbeda. Kiral antihistamine dexchlorpheneramine  sabfat stereo selektif; S-(+)- isomer sekitar 200 kali lebih kuat daripada R-(+)- isomer. Aktivitas enansiomer adalah hasil interaksi antara dirinya dengan situs aktif sistem biologi. Oleh karena itu penting untuk memahami interaksi aktif obat secara optik dengan enzim atau reseptor serta bagaimana obat tersebut mampu menghasilkan efek terapeutik yang berbeda pada tingkat mekanistik. Dalam contoh Gambar .1 gugus hidroksil R-(-)- epinefrin dapat lebih sesuai dengan situs aktif dalam enzim dan menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara efeisien tetapi gugus hidroksil S-(+) epinefrin tidak dapat mengakomodasi dirinya pada site activ atau bahkan menimbulkan kerugian dari interaksi steriknya. Akibatnya S-(+) memiliki energi ikat yang lebih rendah dan kurang aktif dibandingkan R-(-)-. Kiralitas merupakan sifat dasar istem biologis dan mencerminkan materi asimetri yang mendasarinya.

Stereochemical Strategies

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Transformasi stereokimia (seperti penataan ulang Claisen dan reaksi Misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target. Strategi berbasis-stereokimia terdiri atas penghapusan stereosentris dan stereorelasi yang terkendali. Stereokontrol seperti itu dapat muncul dari kontrol struktur substrat atau dari kontrol mekanisme transformasi.

Dalam kasus yang kemudian, retron dari transformasi tertentu mengandung informasi stereokimia kritis (absolut atau relatif) pada satu atau lebih stereocenters. Stereocomplexity tergantung pada jumlah elemen stereogenik yang ada dalam sebuah molekul dan lokasi spasial dan topologi mereka relatif satu sama lain. Unsur stereogenik adalah fokus stereoisomerisme (pusat stereogenik, sumbu, atau bidang) dalam molekul seperti itu bahwa pertukaran dua ligan (yaitu 1 dan 2) yang melekat pada atom dalam molekul seperti itu mengarah ke stereisomer.

Dari sudut pandang sintetis, pengenalan pusat-pusat stereogenik baru ke dalam TGT biasanya dicapai dengan menggunakan dua proses yang berbeda secara mendasar :

Paling sering melalui penambahan satu atau wajah stereoheterotopic (enantio- atau diastereotopic) lainnya dari ikatan rangkap, tetapi juga dengan modifikasi selektif atau penggantian ligan stereoheterotopic.

Dari sudut pandang retrosintetik, penghapusan selektif unsur-unsur stereogenik tergantung pada ketersediaan transformasi stereosimplifikasi, pembentukan retron yang diperlukan dan kehadiran lingkungan spasial yang menguntungkan di prekursor yang dihasilkan oleh aplikasi transformasi tersebut. Stereokontrol pada transformasi stereosimplifikasi dapat diandalkan :

1.      Mekanisme

2.      Substrat atau reagen struktur bias (efek sterik / stereoelectronic harus dipertimbangkan)

Pertanyaan

 1. Bagaimana Strategi dalam merencanakan sebuah sintesis dengan mengidentifikasi dan memanfaatkan simetri yang melekat dalam suatu molekul target ?
2. Dalam contoh Gambar .1 bagaimana perbandingan sifat gugus hidroksil R-(-)- epinefrin dengan hidroksil S-(+) epinefrin ?

Sumber

A.J. Hutt , S. C.Tan. Drug chirality and its clinical significance. Drugs, 52 (5) 1-12.

Ashok K. Peepliwala*, S. B. Bagadea and Chandrakant G. Bondea Stereochemical consideration and eudismicratioin chiral drug development. J Biomed Sci and Res., Vol 2 (1), 2010, 29-45 .

Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Secondgeneration SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001 50 345–350.

Read More

Process chemistry and combinatorial chemistry

Blog 6

 Process Chemistry and Combinatorial Chemistry

Process Chemistry (Kimia Proses)

    Kimia proses merupkan salah satu cabang dari kimia farmasetikal dengan pengembangan dan optimisasi dari suatu skema sintetik dan pilot plan prosedur untu membangun senyawa sebagai obat misalnya.  Kimia proses membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoritis dan praktis. Tujuan dari seorang ahli kimia proses adalah untuk mengembangkan rute sintetis yang aman, hemat biaya, ramah lingkungan dan efisien (dalam waktu dan atom). Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli kimia proses harus selalu menjaga biaya dan keselamatan kerja. Contohnya dengan menghindari mutagen dan karsinogen. Tujuan kimia proses tersebut berhubungan dengan kimia berkelanjutan (green chemistry).

 

Pertimbangan kimia proses

Efisiensi biaya adalah sangat penting dalam proses kimia dan, akibatnya, adalah fokus dalam pertimbangan rute sintetis pabrik percontohan. Substansi obat yang diproduksi, sebelum formulasi, biasanya disebut sebagai bahan farmasetikal aktif (API). Biaya produksi API dapat dibagi menjadi dua komponen: "biaya material" dan "biaya konversi." Dampak ekologi dan lingkungan dari proses sintetik juga harus dievaluasi dengan metrik yang sesuai.

Material cost => dalam kimia proses merupakan jumlah biaya semua bahan mentah, intermediet, reagen , pelarut, katalis yang diperoleh.

Conversion cost => dalam kimia ptoses merupakan faktor dari efisiensi keselurhan suatu prosedur, baik dalam material maupun waktu dan reprodusibilitasnya. efisiensi kimia proses bisa dihitung melalui atom ekonominya, volume-time output dan faktor lingkungan (E-factor) dan reprodusibiltasnya dievalusasi melalui metrik QSL dan PEI.

Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial
Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda.

Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut

Gambar 1: Perbandingan Metode Sintesis Kimia Secara Tradisional dan KombinatorialSementara itu, pada sintesis secara kombinatorial,yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional. 

Pengertian dan Sejarah Singkat

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik. Kimia kombinatorial mulai digunakan oleh industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya, perkembangannya sudah dimulai pada tahun 1960-an, pada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptida, komponen protein, oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller University. Kemudian, teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh H. Mario Geysen pada tahun 1980-an.

Kombinatorial katalis heterogen adalah metode pembuatan material padat dalam jumlah banyak dengan sifat atau kandungan yang berbeda, yang dilanjutkan dengan uji aktifitas dan selektifitas katalitik secara cepat dan terpadu. Pada teknologi kombinatorial digunakan perlengkapan yang biasanya berukuran mikro, dijalankan secara otomatis (robotik) yang didasarkan pada komputasional dan teknologi informasi (pemrograman). Gagasan utama dari penggunaan teknologi kombinatorial ini adalah untuk mempercepat proses pembuatan material katalis dan uji aktifitasnya secara terpadu, sehingga dapat menghemat banyak waktu untuk mempelajari mulai dari komposisi material sampai dengan hubungannya dengan keaktifannya. Untuk lebih memperjelas,

Gambar 1 menunjukkan perbandingan waktu penggunaan metode konvensional dengan teknologi kombinatorial dalam bidang katalis.

Kombinatorial katalis heterogen adalah metode pembuatan material padat dalam jumlah banyak dengan sifat atau kandungan yang berbeda, yang dilanjutkan dengan uji aktifitas dan selektifitas katalitik secara cepat dan terpadu. Pada teknologi kombinatorial digunakan perlengkapan yang biasanya berukuran mikro, dijalankan secara otomatis (robotik) yang didasarkan pada komputasional dan teknologi informasi (pemrograman). Gagasan utama dari penggunaan teknologi kombinatorial ini adalah untuk mempercepat proses pembuatan material katalis dan uji aktifitasnya secara terpadu, sehingga dapat menghemat banyak waktu untuk mempelajari mulai dari komposisi material sampai dengan hubungannya dengan keaktifannya.



Pertanyaan
1. dilihat dari hasil sintesisnya bagaimana perbedaan antara sintesis paralel dari senyawa tunggal dengan senyawa campuran?
2. Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Bagaimana reaksi tsb berlangsung dan berikan contohnya !??

Sumber
“Parallel Solution Phase Synthesis”,Combinatorial Chemistry Review, URL:http://www.combichemistry.com/parallel_synthesis.html 

 

Read More

Pericyclic Reaction : The Diels-Alder Reaction

Blog 5

Pengertian reaksi Diels-Alder

Diena terkonjugasi mengalami beberapa reaksi yang unik. Salah satunya ditemukan pada tahun 1928 ketika Otto Diels dan Kurt Alder menunjukkan bahwa banyak diena terkonjugasi mengalami reaksi adisi dengan alkena atau alkuna tertentu. Atas penemuan ini mereka berhasil mendapatkan hadiah Nobel di bidang Kimia pada tahun 1950. Reaksi Diels-Alder adalah reaksi kimia organik antara diena terkonjugasi dengan alkena tersubstitusi, umumnya dinamakan sebagai dienofil, membentuk sikloheksena tersubstitusi. Reaksi ini dapat berjalan bahkan jika beberapa atom dari cincin yang terbentuk bukanlah karbon.

Mekanisme reaksi diels alder

Reaksi Diels Alder merupakan reaksi sikloadisi yang bergantung pada suhu dan mekanismenya melibatkan tumpang tindih antara orbital σ dan orbital π. Reaksi ini terjadi antara molekul dengan dua ikatan rangkap dua terkonjugasi (diena) dan molekul dengan satu ikatan rangkap dua (dienofil) serta menghasilkan dua ikatan karbon-karbon yang baru dan satu molekul sikoheksana yang tidak jenuh dalam satu langkah.

  

Reaksi Diels-Alder adalah proses perisiklik, yang terjadi pada satu langkah dengan pendistribusian kembali elektron ikatan secara melingkar (siklik). Dua ikatan reaktan yang sederhana bersatu melalui keadaan transisi siklik dan dua ikatan karbon baru terbentuk pada saat yang sama. Pada keadaan transisi Diels-Alder, dua karbon alkena dan karbon 1,4 pada diena terhibridisasi ulang dari sp² menjadi sp³ untuk membentuk dua ikatan tungggal baru, sehingga karbon 2,3 pada diena terhibridisasi sp² membentuk ikatan rangkap baru pada produk sikloheksena.

Reaksi Diels–Alder disebut juga sikloadisi (4+2) karena cincin terbentuk oleh interaksi 4 elektron π pada diena dan 2 elektron π pada alkena atau alkuna. Reaksi sikloadisi adalah reaksi dimana dua molekul bergabung membentuk sebuah cincin. Dalam reaksi Diels-Alder, diena adalah gugus yang kaya elektron, sedang dienofil (diene-lover) adalah gugus yang miskin elektron.

 

Reaksi Diels-Alder akan terjadi lebih cepat jika dienofil mempunyai gugus substituen penarik elektron, karena substituen penarik elektron ini menyebabkan ikatan rangkap dua atau tiga dari dianofil menjadi terpolarisasi positif. Berikut adalah gambar potensial elektrostatik yang menunjukkan C ikatan rangkap berkurang kenegatifannya akibat substituen penarik elektron. Contoh dienofil yang sering digunakan dalam reaksi Diels-Alder :

 PERTANYAAN

1. Mengapa Pada reaksi Diels Alder ketika diena dan dienofil bereaksi membentuk senyawa stereokimia?

2. Reaksi Diels Alder merupakan reaksi sikloadisi yang bergantung pada suhu dan mekanismenya melibatkan tumpang tindih antara orbital σ dan orbital π. Bagaimana caranya agar ikatan sigma C-C berotasi,untuk mendapatkan posisi yang tepat untuk menumpang tindihkan orbital phi ??

Sumber

Hart, H., Craine, L. E., and Hart, D. J., 2003, Kimia Organik Suatu Kuliah Singkat. Jakarta : Erlangga.

Read More