Stereochemical considering in Planning Synthesis

Blog 7

Stereochemical considering in Planning Synthesis

 

Stereochemical consideration and eudismic ratio in chiral drug development

 Selama lima belas sampai dua puluh tahun terakhir, stereokimia mendapar perhatian terpenting dalam praktek farmasi. Sebagai hasil dari kemajuan dalam teknologi kimia yang terkait dengan sintesis, pemisahan, identifikasi dan analisis tunggal enantiomer hadir dalam senyawa rasemat, beberapa obat kiral disajikan sebagai enansiomer tunggal untuk persetujuan dari pihak berwenang. Sebaliknya untuk memperkenalkan senyawa rasemat, enansiomer tunggal selalu memiliki selektivitas yang lebih baik pada reseptor mengakibatkan tindakan terapi unggul dengan beban metabolik sedikit dan efek samping yang lebih sedikit. Enzim-enzim atau asam amino atau situs mengikat telah lama diakui menjadi stereoselektif yang dipertimbangkan dalam pengembangan obat kiral. Setiap enansiomer berinteraksi secara berbeda dengan reseptor, memunculkan respon berbeda dan potensi enansiomer tergantung pada rasio eudismic atau indeks eudismic atau indeks stereospesifik senyawa. Oleh karena itu rasio Eudismic juga merupakan alat penting dalam merancang obat kiral.

Oleh karena itu,enansiomer tunggal selalu memiliki keunggulan dibandingkan rasemat. Tubuh kita dapat mengenali hanya satu enansiomer yang pada hasilnya  menghasilkan efek terapeutik; lain mungkin memiliki efek yang tidak diinginkan/tidak ada efek/efek racun. Minat dalam stereokimia obat telah dihasilkan dari kemajuan yang cukup besar dalam sintesis,analisis,pemisahan dan formulasi senyawa kiral, bersama-sama dengan peningkatan apresiasi terhadap potensi signifikan sifat biologis diferensial dari enansiomer dari obat kiral. Untuk beberapa terapi,formulasi enansiomer tunggal dapat memberikan selektivitas yang lebih besar untuk target biologisnya,meningkatkan indeks terapeutik dan farmakokinetik yang lebih baik daripada campuran enansiomer. Dalam beberapa kasus, baik campuran maupun formulasi tunggal enansiomer obat akan tersedia secara bersamaan.

Kompleks yang terbentuk antara reseptor dan dua enansiomer adalah diastereomer,bukan enansiomer-enansiomer dan sebagai akibatnya mereka memiliki energi dan sifat kimia yang berbeda. Kiral antihistamine dexchlorpheneramine  sabfat stereo selektif; S-(+)- isomer sekitar 200 kali lebih kuat daripada R-(+)- isomer. Aktivitas enansiomer adalah hasil interaksi antara dirinya dengan situs aktif sistem biologi. Oleh karena itu penting untuk memahami interaksi aktif obat secara optik dengan enzim atau reseptor serta bagaimana obat tersebut mampu menghasilkan efek terapeutik yang berbeda pada tingkat mekanistik. Dalam contoh Gambar .1 gugus hidroksil R-(-)- epinefrin dapat lebih sesuai dengan situs aktif dalam enzim dan menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara efeisien tetapi gugus hidroksil S-(+) epinefrin tidak dapat mengakomodasi dirinya pada site activ atau bahkan menimbulkan kerugian dari interaksi steriknya. Akibatnya S-(+) memiliki energi ikat yang lebih rendah dan kurang aktif dibandingkan R-(-)-. Kiralitas merupakan sifat dasar istem biologis dan mencerminkan materi asimetri yang mendasarinya.

Stereochemical Strategies

Sejumlah pereaksi kimia memiliki kebutuhan stereokimia yang berbeda. Transformasi stereokimia (seperti penataan ulang Claisen dan reaksi Misunobu) dapat menghilangkan atau memindahkan kekhiralan yang diinginkan sehingga menyederhanakan target. Strategi berbasis-stereokimia terdiri atas penghapusan stereosentris dan stereorelasi yang terkendali. Stereokontrol seperti itu dapat muncul dari kontrol struktur substrat atau dari kontrol mekanisme transformasi.

Dalam kasus yang kemudian, retron dari transformasi tertentu mengandung informasi stereokimia kritis (absolut atau relatif) pada satu atau lebih stereocenters. Stereocomplexity tergantung pada jumlah elemen stereogenik yang ada dalam sebuah molekul dan lokasi spasial dan topologi mereka relatif satu sama lain. Unsur stereogenik adalah fokus stereoisomerisme (pusat stereogenik, sumbu, atau bidang) dalam molekul seperti itu bahwa pertukaran dua ligan (yaitu 1 dan 2) yang melekat pada atom dalam molekul seperti itu mengarah ke stereisomer.

Dari sudut pandang sintetis, pengenalan pusat-pusat stereogenik baru ke dalam TGT biasanya dicapai dengan menggunakan dua proses yang berbeda secara mendasar :

Paling sering melalui penambahan satu atau wajah stereoheterotopic (enantio- atau diastereotopic) lainnya dari ikatan rangkap, tetapi juga dengan modifikasi selektif atau penggantian ligan stereoheterotopic.

Dari sudut pandang retrosintetik, penghapusan selektif unsur-unsur stereogenik tergantung pada ketersediaan transformasi stereosimplifikasi, pembentukan retron yang diperlukan dan kehadiran lingkungan spasial yang menguntungkan di prekursor yang dihasilkan oleh aplikasi transformasi tersebut. Stereokontrol pada transformasi stereosimplifikasi dapat diandalkan :

1.      Mekanisme

2.      Substrat atau reagen struktur bias (efek sterik / stereoelectronic harus dipertimbangkan)

Pertanyaan

 1. Bagaimana Strategi dalam merencanakan sebuah sintesis dengan mengidentifikasi dan memanfaatkan simetri yang melekat dalam suatu molekul target ?
2. Dalam contoh Gambar .1 bagaimana perbandingan sifat gugus hidroksil R-(-)- epinefrin dengan hidroksil S-(+) epinefrin ?

Sumber

A.J. Hutt , S. C.Tan. Drug chirality and its clinical significance. Drugs, 52 (5) 1-12.

Ashok K. Peepliwala*, S. B. Bagadea and Chandrakant G. Bondea Stereochemical consideration and eudismicratioin chiral drug development. J Biomed Sci and Res., Vol 2 (1), 2010, 29-45 .

Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Secondgeneration SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001 50 345–350.